El 3 de febrero de 1536, el español Pedro de Mendoza, estableció un asentamiento al que le dio el nombre de Nuestra Señora del Buen Ayre. La posición fue arrasada por los indios en 1541, y quedó abandonada. El 11 de junio de 1580 por Juan de Garay funda la Ciudad de La Santísima Trinidad y Puerto de Santa María del Buen Ayre, en un sitio presumiblemente cercano al de Mendoza. El motivo de esta fundación queda explicado por las palabras de Juan de Matienzo, oidor de la Audiencia de Charcas, quien en 1566 mencionó la necesidad de abrir una puerta a la tierra, es decir, darle una salida al Atlántico a todo el territorio que existía desde Potosí hacia el sur.